克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）是一种主要由蜱虫传播的高致病性人兽共患病毒，可引发严重出血热，病死率最高可达40%。随着气候变暖、蜱虫活动范围扩大及牲畜贸易增加，该病毒存在持续扩散风险。目前，全球尚无获批疫苗和特异性抗病毒药物，世界卫生组织已将其列为重点关注病原体之一。

CCHFV编码的L蛋白是一种RNA依赖性RNA聚合酶，负责病毒基因组的转录和复制，是重要的抗病毒药物靶点。该蛋白由近4000个氨基酸组成，是布尼亚病毒中体量最大的聚合酶之一。其分子量大、结构复杂，长期以来给蛋白制备、结构解析和功能研究带来巨大挑战。

7月22日，中国科学院广州健康院、广医-广州健康院联合生科院、广州国家实验室熊晓犁研究员联合中国科学院武汉病毒研究所、山东大学、广州国家实验室等单位的研究团队，在《自然》（Nature）上在线发表论文Structures and inhibition of the Crimean–Congo haemorrhagic fever virus polymerase。

研究团队建立了CCHFV聚合酶表达纯化和体外RNA合成体系，并利用冷冻电镜解析了聚合酶在未结合RNA、5′病毒RNA结合、3′病毒RNA结合及RNA延伸等多个关键状态下的结构，覆盖L蛋白蛋白大部分区域（约3555/3945个氨基酸），较为完整地呈现了其从识别病毒RNA到合成新生RNA链的结构变化。

研究发现，病毒基因组两端的5′和3′RNA启动子共同调控聚合酶活性，一个关键锌结合位点也参与RNA合成调控。延伸复合物结构进一步揭示了RNA模板、产物链以及待掺入核苷三磷酸的识别方式，为理解病毒RNA链如何延长提供了全新的信息。研究还发现，CCHFV特有的多个扩展结构元件可稳定聚合酶外围结构域，帮助其维持适于RNA合成的整体构象。

研究团队还解析了CCHFV聚合酶“帽抢夺”的结构基础。病毒聚合酶可从宿主mRNA上切取带帽短片段，并将其作为引物合成病毒mRNA。研究人员发现，此前未被认识的“Endo linker”结构元件直接参与RNA识别，解释了完整L蛋白为何具有较强的内切酶活性。

在药物研究方面，团队阐明了两类代表性抑制剂的作用机制。非核苷类化合物WXSH0208可占据内切酶的RNA结合区域，干扰底物识别；结构分析同时显示，该分子尚未充分利用CCHFV内切酶特有的作用环境，仍有进一步优化空间。核苷类似物2′-deoxy-2′-fluorocytidine（2FC）则可被聚合酶掺入新生RNA链，并通过“转位后链终止”阻断后续延伸，表现出较强抗病毒活性（EC50 = 76 nM）。

综上，该研究首次构建了CCHFV聚合酶介导RNA合成的结构与功能框架，系统揭示了病毒RNA识别、RNA链延伸及聚合酶构象调控的分子机制，并阐明了两类代表性抗病毒药物分子的作用基础。鉴于CCHFV聚合酶与汉坦病毒、安第斯病毒等其他布尼亚病毒聚合酶及分节段负链RNA病毒流感病毒聚合酶有着较近的进化起源关系，并在结构与功能上呈现诸多共性特征，该研究不仅深化了对高致病性分节段负链RNA病毒复制机制的认识，也为开发广谱靶向此类病毒聚合酶的新型抗病毒药物，以及开展基于结构的药物设计与优化提供了重要的理论基础和结构指导。

实验结果的艺术化诠释：WXSH0208（上）与2′-deoxy-2′-fluorocytidine（下）靶标CCHFV聚合酶不同的酶活性位点（以箭头表示）

中国科学院广州健康院副研究员薛璐、博士研究生桂嘉诚和潘海内，中国科学院武汉病毒研究所副研究员匡文华、博士研究生吴凡，山东大学副研究员高升华，广医-广州健康院联合生科院博士研究生常添彩为论文的共同第一作者。中国科学院广州健康院、广医-广州健康院联合生科院、广州国家实验室熊晓犁研究员，广州国家实验室陈新文研究员，山东大学展鹏教授，中国科学院武汉病毒研究所王曼丽研究员、邓增钦研究员为本文的共同通讯作者。

研究还得到中国科学院广州健康院何俊研究员、中国科学院武汉病毒研究所龚鹏研究员、伊利诺伊大学芝加哥分校荣立军教授、辰欣药业股份有限公司袁洪雨等的鼎力合作与支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10701-6