代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）目前已成为慢性肝脏疾病最常见的病因，涵盖了一系列由慢性肝损伤引起的从单纯性脂肪变性到更严重的肝脏疾病，如代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。我国慢性肝病患者超过4亿，其中约10%-20%会逐步进展为肝纤维化，其患病率明显高于心血管相关疾病，严重威胁我国人民群众生命健康。目前，市面上仍然缺乏候选抗纤维化治疗靶点和美国FDA批准的有效抗肝纤维化药物。因此，阐明肝纤维化发生发展的分子调控机制和关键信号轴、解析肝纤维化与肝细胞特征性病理损伤如马洛里小体（Mallory-Denk bodies, MDBs）的协同调控网络，是慢性肝病精准治疗的基础研究与临床转化的迫切需求。

近日，广医附属第五医院刘辉团队，广医附属市八医院、广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室唐小平/黄逸辉团队，澳门科技大学潘星华团队以及加州大学洛杉矶分校Samuel W. French教授联合在医学领域国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT, IF=81.2）在线发表了题为Unraveling the HGF/MET axis in Mallory-Denk body pathogenesis associated with liver fibrosis through single-cell transcriptomics的原创性论文。该研究首次在单细胞层面系统描绘了MDB形成过程中的肝脏细胞重编程与细胞间对话图谱，并确立了HGF/MET/UbD信号轴在其中的核心驱动作用。研究不仅发现了一个与肝细胞癌进展密切相关的全新肝细胞亚群，更关键地揭示了一条由肝细胞生长因子（HGF）及其受体MET驱动的、促进MDB形成与肝纤维化的核心信号轴，为开发针对慢性肝病的新型疗法提供了极具前景的靶点。

研究团队首次鉴定出一个在MDB形成过程中显著扩增的独特肝细胞亚群，并将其命名为“MDB相关肝细胞”（MAHs）。研究团队发现，在MDB形成过程中，肝细胞（特别是MAHs）、活化的肝星状细胞（aHSCs）以及肝脏巨噬细胞（KCs）三者之间存在异常活跃的对话和细胞互作网络。其中，HGF/MET配体-受体对在这三者间的信号传递中高度富集，提示其扮演了核心角色。为在更接近体内环境的三维模型中验证上述发现，研究团队成功构建了首个MDB小鼠肝类器官模型。实验证实，MDB类器官能通过分泌TGFβ1激活肝星状细胞；而被激活的肝星状细胞又通过HGF/MET轴促进MDB的形成，并进一步通过分泌MMP14等加剧胶原沉积，加速纤维化进程，完整再现了体内恶性循环。为进一步验证机制，团队构建“肝细胞-HSCs共培养模型+肝MDBs形成/肝纤维化双模型+临床样本”的多组共培养实验和三维验证体系，实现细胞微环境-动物模型-临床验证的层层验证。最重要的治疗提示来源于基因敲除实验。研究发现，在UbD基因敲除（UbD⁻/⁻）的小鼠中，HGF/MET信号通路的激活被显著抑制，MDB的形成和肝纤维化程度均明显减轻。同样，在含MDB的人肝活检组织中也观察到HGF/MET信号通路的显著升高。这共同表明，靶向HGF/MET/UbD轴，有望同时抑制MDB病理形成和纤维化进展。

该研究突破现有研究“单一环节聚焦”的局限，从“细胞交互（肝星状细胞-肝细胞-巨噬细胞）-分子修饰（MET/STAT3磷酸化）-病理表型（MDB形成）-正反馈环路”的多维度视角，系统揭示了肝纤维化的发病机制，解决了现有抗纤维化药物“仅针对间质纤维化、忽略肝细胞病理损伤”的单一环节局限。这一发现不仅深化了对肝纤维化发病机制的理解，更重要的是，为开发通过干预该轴来治疗MDB相关慢性肝病（如代谢相关脂肪性肝炎、肝纤维化乃至肝癌前期病变）的全新策略提供了坚实的理论依据和明确的分子靶点。

该论文的通讯作者为广医附属第五医院刘辉，共同通讯作者为澳门科技大学潘星华和广医附属市八医院黄逸辉。唐小平、施意、潘嘉、赵怡、黄茂萍为本论文第一作者。未来，研究团队将继续完善肝细胞靶向干预实验，模拟人类肝病的复杂诱因进一步在人群队列中开展靶向HGF/MET/UbD方案的前瞻性研究，为肝病的精准靶向治疗提供技术支撑，并推动个性化干预方案和成果的临床转化落地。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41392-026-02722-4