近日，广州国家实验室/广医-广州生物院联合生科院胡文祥研究员团队在Nature Communications期刊上发表题为EBF2 condensates enable adipose thermogenesis through ZFP423 sequestration and epigenetic remodeling的研究论文。论文首次揭示转录因子EBF2（Early B-cell factor 2）通过相分离形成凝聚体，这是驱动棕色脂肪产热及维持全身代谢稳态的关键调控机制。该研究突破了传统转录调控的经典范式，提出了全新调控框架，从生物物理过程出发，系统性地解释了脂肪组织功能调控的分子基础，为肥胖和糖尿病等代谢性疾病提供了新的机制认知与潜在干预靶点。
同时，胡文祥团队联合广州医科大学附属第一医院韩茜团队，在Nature Communications发表题为Dietary intake and BCAA metabolism regulate pulmonary fibrosis through KDM4A-mediated epigenetic remodeling in male mice的研究论文。研究综合运用转录组、代谢组、表观组、单细胞测序及体内外功能验证，系统揭示了BCAA代谢重编程通过KDM4A-H3K36me3表观修饰轴调控肺纤维化的全新机制，并证实饮食限制BCAA、靶向抑制SLC7A5、增强BCAA分解代谢均可有效缓解肺纤维化，为 IPF 提供了新的代谢-表观调控靶点与可直接临床转化的干预策略。
研究一：揭示EBF2相分离“点燃”脂肪燃烧
在机制层面，研究聚焦于维持棕色脂肪细胞身份与功能的核心转录因子EBF2。既往研究表明，EBF2缺失会导致棕色脂肪细胞向白色脂肪样表型转化，并完全丧失产热能力，但其如何精准调控产热基因网络一直未被阐明。该研究通过高分辨率活细胞成像及体外相分离实验发现，EBF2的C端低复杂度结构域（CTD）能够在生理条件下驱动液-液相分离（LLPS），从而在细胞核内形成液滴状凝聚体。这些凝聚体并非随机分布，而是通过特异性识别DNA序列，富集于产热基因（如Ucp1和Ppargc1a）的启动子及增强子区域，构建出高度组织化的“功能性转录凝聚体”，从空间结构层面重塑转录调控过程。
进一步的机制研究表明，EBF2形成的凝聚体不仅能够直接阻断抑制因子（如ZFP423）对产热通路的抑制作用，还可以维持染色质的开放状态，并显著增强H3K27ac等活性表观修饰水平，从而在表观遗传层面持续激活产热基因表达。为验证相分离在这一过程中的关键作用，研究团队构建了EBF2相分离缺陷突变体（ΔCTD和P-A）。实验结果显示，这些突变体虽然仍具备DNA结合能力，但无法形成凝聚体，并完全丧失激活产热基因的功能，导致棕色脂肪细胞中Ucp1表达下降超过80%。这一结果明确表明，相分离并非EBF2功能的附加属性，而是其发挥转录调控作用的必要前提。
在体内水平，研究团队通过小鼠模型进一步验证了EBF2相分离的生理意义。结果显示，具备正常相分离能力的EBF2能够显著促进白色脂肪向棕色脂肪样细胞转化（即“褐变”），增强机体产热能力，提高耐寒性，并有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖表型。而相分离功能受损则完全丧失上述代谢保护作用，进一步证明EBF2调控能量代谢的功能高度依赖其相分离特性。
值得关注的是，该研究还通过高通量筛选发现，小分子化合物BBR和OLO能够通过调控EBF2凝聚体的稳定性，显著影响其对产热基因的激活效率。这一发现提示，通过靶向调控转录因子的相分离行为，有望发展出全新的代谢疾病治疗策略，为精准医学干预提供了新的方向。
广州国家实验室王献举博士为本文第一作者，李陈、桂宗正及晋玉北为共同第一作者，胡文祥研究员为唯一通讯作者。广医-广州生物院联合生科院为本文第一署名单位。本研究工作得到广州国家实验室商锦赛研究员、赵宏图研究员、彭伟研究员和徐强研究员、深圳湾实验室张浩岳研究员的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72233-x
研究二：揭示支链氨基酸代谢驱动表观重编程调控肺纤维化的新机制与干预策略
BCAA包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，作为人体必需氨基酸参与能量代谢、蛋白质合成及多种细胞信号调控[4]。BCAA 代谢异常在肿瘤、糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病中已有广泛报道，但其在肺纤维化中的作用存在明显争议，具体分子机制尚不明确。
本研究以原代肺成纤维细胞、博来霉素 (Bleomycin, BLM) 诱导的小鼠肺纤维化模型以及 IPF 患者临床样本为研究对象，系统解析了BCAA 摄取与分解代谢的重塑规律。研究人员首先对TGF-β1诱导的小鼠肺成纤维细胞和BLM诱导的小鼠纤维化肺组织进行多组学整合分析发现，BCAA 合成与分解通路是纤维化过程中最显著富集的代谢通路，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸在活化成纤维细胞和纤维化肺组织中显著累积；BCAA关键转运体SLC7A5显著上调，而 BCAA 分解代谢关键基因BCAT2、BCKDHA、DBT、DLD明显下调；13C-亮氨酸同位素示踪证实，纤维化成纤维细胞中BCAA分解代谢显著受损，表明BCAA摄取增强、分解受阻是肺纤维化中高度保守的核心代谢特征。
体内外功能回补与缺失实验明确证实，BCAA是调控肺纤维化胶原基因表达的关键代谢节点。BCAA回补可直接恢复BCAA缺失环境中成纤维细胞对TGF-β1的响应，显著恢复COL1A1、COL1A2和COL5A1等纤维化基因表达；小鼠饮水中添加BCAA可显著加重BLM诱导的肺组织胶原沉积与纤维化评分；BCAT2基因缺陷导致胞内BCAA异常累积，并显著加剧肺纤维化；单细胞测序显示，BCAT2缺陷小鼠中致病性成纤维细胞亚群显著增加，肺泡上皮细胞减少，炎症与纤维化通路全面激活。
研究进一步鉴定出BCAA代谢紊乱的关键转录调控机制：PPARγ在纤维化刺激下表达下降，直接结合并抑制 BCAA 分解基因，罗格列酮激活 PPARγ 可恢复 BCAA 分解并抑制成纤维细胞活化；ATF4在肌成纤维细胞中显著高表达，并直接结合SLC7A5基因上促进BCAA摄取并驱动纤维化，揭示ATF4-SLC7A5轴与PPARγ-BCAT2轴协同驱动肺纤维化中BCAA异常累积。
研究团队发现，BCAA并非通过mTOR、AKT、TGF-SMAD等经典通路调控纤维化，而是通过表观遗传重编程发挥作用。BCAA缺失导致纤维化基因染色质开放程度显著下降，其中H3K36me3是表现出最显著BCAA依赖性的组蛋白修饰。筛选证实KDM4A是核心调控分子：BCAA累积使KDM4A下调，进而使胶原基因上H3K36me3显著富集并激活胶原基因表达。该研究首次提出并证实 BCAA-KDM4A-H3K36me3 表观调控轴是驱动肺纤维化的核心分子机制。
该研究同时提供了三种可直接向临床转化的干预策略：
饮食限制BCAA，无论是预防性还是治疗性干预均可显著减轻肺纤维化，且效果呈剂量依赖性；
SLC7A5特异性抑制剂 BCH阻断BCAA摄取，可显著抑制成纤维细胞活化与肺纤维化；
BCKDK抑制剂BT2 可增强BCAA分解代谢，在预防与治疗小鼠模型中均显著缓解纤维化，疗效与临床用药尼达尼布相当。
在IPF患者临床样本中，研究团队验证发现IPF肺组织中呈现SLC7A5 上调、BCAT2下调的BCAA代谢紊乱特征，BCAA代谢基因表达与纤维化程度、肺功能（FVC、DLCO）显著相关，血清BCAA水平随病情加重显著降低，可作为IPF潜在预后标志物；BT2与BCH可直接抑制IPF患者原代成纤维细胞的纤维化表型。
本研究将代谢与表观遗传紧密结合，系统阐明了BCAA代谢重编程在肺纤维化中的关键作用与分子机制，为IPF提供了全新的机制认知、潜在预后标志物与可转化干预靶点，为IPF的精准治疗与新药研发开辟了新方向。
广州国家实验室/广医-广州生物院联合生科院胡文祥研究员和广州医科大学附属第一医院韩茜主任医师为本文通讯作者。广州国家实验室助理研究员姚杰博士，中山大学博士研究生方苏和上海科技大学博士生雷妙为论文共同第一作者。广医-广州生物院联合生科院为本文第一署名单位。本研究工作得到广州国家实验室张炜研究员/苏金教授团队、中国科学院上海药物研究所王超群研究员、广州医科大学彭杨教授、南方医科大学荣知立教授和浙江大学饶威教授的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72273-3
