近日，广州出生队列以The Born in Guangzhou Cohort Study Enables Generational Genetic Discoveries为题在Nature杂志上发布了一项关于健康在母婴两代间传递的开创性研究成果，揭开了遗传差异和宫内秘境对子代健康影响的神秘面纱。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心邱琇和夏慧敏为论文通讯作者。

广州出生队列（The Born in Guangzhou Cohort Study, BIGCS）是中国大型普通人群亲子前瞻性队列，是目前全国入组人数最多、随访管理完善的出生队列，达到国际一流的运营管理水平。截至 2023 年底已入组家庭数超过5.8万个，生物样本库累计入库超过290万人份，实现全流程信息化管理。

BIGCS对参与家庭从孕期到子代出生开展长期纵向观察，获取母体孕期、分娩期、分娩后以及子代儿童期（从出生到18岁）多个时点的流行病学信息、表型和临床评估信息及生物样本。

团队利用1406个母子对，描绘了母婴之间的遗传差异，创新性地建立了母子健康传递中各种效应的分离方法，从而清晰地剥离了宫内环境和胎儿自身因素对胎儿生长发育的可能因果效应。此外，团队还根据家庭语言信息刻画了BIGCS人群的精细遗传结构，揭示了基因组与语言群体之间紧密的联系。

揭示了脂代谢存在年龄特异的遗传效应

BIGCS对参与人群的12种妊娠期表型和6种婴儿表型进行了GWAS分析， 并通过独立人群数据进行验证。共鉴定了3个新的遗传关联位点，其中两个与母亲特征（总胆汁酸-TBA 和妊娠体重增加-GWG）相关，一个与脐血低密度脂蛋白（LDL）水平有关。以TBA信号为例，与TBA相关的Lead SNP位于SLC10A1基因，负责编码肝细胞基底膜上一种具有胆汁酸转运功能的多肽类物质，在胆汁酸的肠肝循环和肝细胞功能中发挥重要作用。rs2296651-A使妊娠期间胆汁淤积的风险增加4.55倍，并被认为是乙型肝炎病毒（HBV）的功能性受体，其在南方人中的频率高于北方和东北地区，可能与其在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染中的潜在作用有关，该发现有助于早期发现和干预胆汁淤积相关的问题，进一步研究妊娠期间肝功能和乙型肝炎病毒感染的关系提供了新的线索和方向。

为了深入了解同一性状在不同生命时期的主效基因是否一致，研究人员特别关注了母体和婴儿之间五个与脂质相关的基因座。令人惊讶的是，研究人员发现相同的脂代谢特征在母体和婴儿之间的遗传效应存在显著的差异。例如SOAT2基因座，它在婴儿脐血中与低密度脂蛋白（LDL）水平相关，而在孕妇外周血中与脂质水平无关。而与母体外周血中总胆固醇（TC）水平相关的APOE位点、与LDL水平相关的CELSR2位点以及与甘油三酯（TG）水平相关的APOA5位点在婴儿脐血中没有表现出相似的遗传效应。这一发现揭示了这些与脂类相关的基因座可能存在年龄特异性的遗传效应，特定基因在发育过程中可能发挥不同的生物学功能，有助于深化我们对基因在发育和生长过程中作用的认识。另一方面，这一发现为研究脂质代谢和相关疾病的时机提供了新的视角。特别是对于更准确地评估新生个体脂代谢相关疾病风险，更精准地制定个体化预防和治疗策略奠定了基础。

图 1 脂代谢的年龄特异性的遗传效应

采用创新性方法实现母子健康传递中宫内效应的剥离

为了深入研究妊娠期暴露对胎儿生长的潜在因果关系，基于高质量和长片段的基因型分型结果，研究人员开发了跨代孟德尔随机化方法来分离母体和胎儿遗传效应（如图2），首次通过建立传递和未传递等位基因的单体型遗传得分，研究母亲定量测量指标（如身高、孕前体重指数、血压、血糖、总胆汁酸、脂代谢等）对胎儿宫内发育、新生儿代谢因子以及出生结局的可能影响。在这一分析中，证实了一些已知的关联存在因果效应，如母亲身高和血糖水平的遗传效应，影响新生儿体重。此外，还发现了一些新的因果关系，如母亲胆汁 酸水平与新生儿身长的负相关。这些结果为我们提供了一些潜在的线索，为深入理解母婴健康提供了新的路径。

图 2 跨代孟德尔随机化分析示意图（左）；出生体重、身长及妊娠时长的母体环境和子代遗传效应（右）

从基因组学角度揭示中国汉语言的遗传学差异

通过使用群体遗传学方法，研究人员揭示了现代南方中国人的遗传历史。研究结果显示BIGCS 参与者的遗传信息与他们传承的方言存在显著的相关性，超过了与地理出生地和族群的相关性，最有意思的是，BIGCS中的粤语群体形成了一个代表性的华南集群；与潮州话（闽语）相比，客家话与粤语人群的遗传距离更近。BIGCS主要语言群体（普通话、粤语、客家话、潮州话（闽语） 和湘语）之间人口动态变化是相似的——大约在25000年前，也就是末次冰盛期的高峰时期开始壮大。这五种语言群体之间的分化则始于中国古代的农业系统稳步形成和发展的新石器时代。这一结果，为我们更深入了解现代南方人群的遗传多样性和演变提供了宝贵的线索，也为理解华南地区方言和人口演变的相互关系提供了有力支持。

此研究为健康的代际传递提供了新的范式和方法学支撑，揭示了母体和生命早期重要表型之间的环境与遗传关联，为研究子宫内暴露、遗传和早期生活经历之间相互作用，及其塑造长期健康的机制奠定了关键技术基础。随着进一步研究拓展，将更深入和全面地分析生命早期一系列环境和遗传因素的复杂相互作用，以及它们在影响出生结局以及儿童期和成年期健康方面的时间窗及作用机制。